Espermidina y autofagia: el imitador natural del ayuno en cifras

¿Qué es la espermidina y por qué interesa a la ciencia de la longevidad?

La espermidina es una poliamina natural presente en todas las células vivas. Se sintetiza a partir de la putrescina en una reacción catalizada por la espermidina sintasa. Las concentraciones de espermidina disminuyen con la edad en todos los organismos estudiados — desde levaduras hasta humanos —, lo que coincide con un debilitamiento de la autofagia. Esta observación planteó la pregunta: ¿es posible reponer el déficit de espermidina a través de la dieta o suplementos y así ralentizar uno de los eslabones clave del envejecimiento celular?

Las fuentes alimentarias más ricas en espermidina: germen de trigo (hasta 243 mg/kg), natto (soja fermentada japonesa, ~150 mg/kg), quesos maduros, champiñones y guisantes. La dieta occidental generalmente contiene 7–25 mg de espermidina al día — significativamente menos que las dietas tradicionales con alto consumo de legumbres y productos fermentados.

¿Qué reveló el seguimiento de 20 años sobre mortalidad?

El estudio humano más citado es el trabajo de cohorte prospectivo de Kiechl y colaboradores (American Journal of Clinical Nutrition, 2018). Incluyó 829 participantes de 45–84 años con un período de seguimiento de 20 años (1995–2015); durante este tiempo se registraron 341 fallecimientos.

Resultados clave: la mortalidad por todas las causas disminuyó de forma consistente del tercio inferior al superior según el consumo de espermidina — de 40,5 a 23,7 y a 15,1 casos por 1000 personas-año, respectivamente. La razón de riesgos (HR) ajustada por edad, sexo y calorías fue de 0,74 (IC 95%: 0,66–0,83; p<0,001) por cada 1 DE de aumento en el consumo de espermidina. Tras ajuste adicional por estilo de vida y otros factores dietéticos, la HR permaneció significativa: 0,76 (IC 95%: 0,67–0,86; p<0,001).

Los autores calcularon que la diferencia en mortalidad entre los tercios extremos de consumo de espermidina es comparable al efecto de una diferencia de 5,7 años en la edad biológica. Son datos observacionales: no demuestran que la espermidina redujo la mortalidad, sino que muestran una asociación que se mantuvo tras la mayoría de los ajustes por factores de confusión.

¿Cómo activa la espermidina la autofagia?

La autofagia es el proceso de autolimpieza celular mediante el cual las organelas dañadas y los agregados proteicos se empaquetan en autofagosomas y son procesados por los lisosomas. La alteración de la autofagia se asocia con la acumulación de «basura celular» que acelera el envejecimiento. Precisamente este mecanismo explica parte de los beneficios del ayuno y la restricción calórica.

El trabajo de Hofer y colaboradores (Autophagy, 2024) reveló la cadena molecular. Durante el ayuno o la exposición a la rapamicina en células de levadura, moscas, ratones y voluntarios humanos, se produce un rápido aumento de la espermidina endógena. La espermidina activa la hipusinación del factor de traducción EIF5A — una modificación postraduccional necesaria para la síntesis del factor de transcripción TFEB. TFEB, a su vez, es el principal «interruptor» de los genes de la autofagia.

Cuando los investigadores bloquearon farmacológicamente la síntesis de espermidina (con un inhibidor de ODC1), los efectos antienvejecimiento tanto del ayuno como de la rapamicina se atenuaron significativamente en todos los organismos modelo. Los autores concluyen que la espermidina funciona como un efector aguas abajo obligatorio de la acción antienvejecimiento del ayuno y la rapamicina, y no simplemente como su imitador.

¿Qué dicen los ensayos clínicos en humanos?

La revisión de Yu y colaboradores (General Psychiatry, 2025) sistematizó 4 ensayos controlados aleatorizados de espermidina sobre la función cognitiva en personas mayores. El panorama es heterogéneo:

• Wirth et al. (2018): 1,2 mg/día durante 3 meses — mejora moderada de la memoria con un tamaño de efecto medio en el grupo de intervención frente a placebo.
• Schwarz et al. (2022): 0,9 mg/día durante 12 meses — no se detectaron cambios cognitivos significativos; el análisis exploratorio sugería un posible efecto antiinflamatorio.
• Pekar et al. (2021, 2023): 3,3 mg/día en pacientes con demencia — mejora en la escala MMSE de aproximadamente 2–5 puntos.

Las dosis, poblaciones y duraciones de estos ensayos difieren, lo que dificulta su síntesis. Los datos son más optimistas para personas con deterioro cognitivo inicial, mientras que el efecto en adultos sanos sigue siendo incierto. Paralelamente, en Dinamarca se está llevando a cabo el gran ECA controlado con placebo POLYCAD (187 pacientes con cardiopatía isquémica, 65+, 24 mg/día de espermidina, 48 semanas), cuya conclusión se espera en 2026.