Espermidina e autofagia: o imitador natural do jejum em números

O que é espermidina e por que ela interessa à ciência da longevidade?

A espermidina é uma poliamina natural presente em todas as células vivas. Ela é sintetizada a partir da putrescina em uma reação catalisada pela espermidina sintase. As concentrações de espermidina diminuem com a idade em todos os organismos estudados — de leveduras a humanos —, coincidindo com o enfraquecimento da autofagia. Essa observação levantou a questão: seria possível repor a deficiência de espermidina por meio da alimentação ou de suplementos e, assim, retardar um dos principais elos do envelhecimento celular?

As fontes alimentares mais ricas em espermidina são: germe de trigo (até 243 mg/kg), natto (soja fermentada japonesa, ~150 mg/kg), queijos curados, cogumelos e ervilhas. A dieta ocidental típica contém 7–25 mg de espermidina por dia — significativamente menos do que as dietas tradicionais com alto consumo de leguminosas e alimentos fermentados.

O que revelou o acompanhamento de 20 anos sobre mortalidade?

O estudo humano mais citado é o trabalho de coorte prospectivo de Kiechl e colaboradores (American Journal of Clinical Nutrition, 2018). Ele incluiu 829 participantes com idade entre 45 e 84 anos com 20 anos de acompanhamento (1995–2015); nesse período foram registrados 341 óbitos.

Principais resultados: a mortalidade por todas as causas diminuiu progressivamente do tercil inferior para o superior de ingestão de espermidina — de 40,5 para 23,7 e para 15,1 casos por 1.000 pessoas-ano, respectivamente. A razão de risco (HR) ajustada por idade, sexo e calorias foi de 0,74 (IC 95%: 0,66–0,83; p<0,001) por 1 DP de aumento na ingestão de espermidina. Após ajuste adicional por estilo de vida e outros fatores dietéticos, o HR permaneceu significativo: 0,76 (IC 95%: 0,67–0,86; p<0,001).

Os autores calcularam que a diferença na mortalidade entre os tercis extremos de ingestão de espermidina é comparável ao efeito de 5,7 anos de diferença na idade biológica. Estes são dados observacionais: eles não provam que a espermidina reduziu a mortalidade, mas mostram uma associação que se manteve após a maioria dos ajustes por fatores de confusão.

Como a espermidina ativa a autofagia?

A autofagia é um processo de autolimpeza celular no qual organelas danificadas e agregados proteicos são empacotados em autofagossomos e degradados pelos lisossomos. A disfunção da autofagia está associada ao acúmulo de "lixo celular", que acelera o envelhecimento. É exatamente esse mecanismo que explica parte dos benefícios do jejum e da restrição calórica.

O trabalho de Hofer e colaboradores (Autophagy, 2024) revelou a cadeia molecular. Durante o jejum ou a exposição à rapamicina em células de leveduras, moscas, camundongos e voluntários humanos, ocorre uma rápida elevação da espermidina endógena. A espermidina ativa a hipusinação do fator de tradução EIF5A — uma modificação pós-traducional necessária para a síntese do fator de transcrição TFEB. O TFEB, por sua vez, é o principal "interruptor" dos genes da autofagia.

Quando os pesquisadores bloquearam farmacologicamente a síntese de espermidina (com um inibidor de ODC1), os efeitos antienvelhecimento tanto do jejum quanto da rapamicina foram significativamente atenuados em todos os organismos modelo. Os autores concluem que a espermidina funciona como um efetor obrigatório downstream da ação antienvelhecimento do jejum e da rapamicina, e não apenas como seu imitador.

O que dizem os ensaios clínicos em humanos?

A revisão de Yu e colaboradores (General Psychiatry, 2025) sistematizou 4 ensaios clínicos randomizados controlados (ECRs) de espermidina sobre funções cognitivas em idosos. O quadro é heterogêneo:

• Wirth et al. (2018): 1,2 mg/dia por 3 meses — melhora moderada da memória com tamanho de efeito médio no grupo de intervenção versus placebo.
• Schwarz et al. (2022): 0,9 mg/dia por 12 meses — nenhuma alteração cognitiva significativa encontrada; análise exploratória sugeriu possível efeito anti-inflamatório.
• Pekar et al. (2021, 2023): 3,3 mg/dia em pacientes com demência — melhora na escala MMSE de aproximadamente 2–5 pontos.

As doses, populações e durações nesses ensaios diferem, o que dificulta a síntese. Os dados são mais promissores para pessoas com comprometimento cognitivo inicial, enquanto o efeito em adultos saudáveis permanece incerto. Paralelamente, na Dinamarca, está em andamento o grande ECR placebo-controlado POLYCAD (187 pacientes com doença arterial coronariana, 65+, 24 mg/dia de espermidina, 48 semanas), cuja conclusão é esperada para 2026.